ОЧЕРК ФИЛОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ИСТОРИИ ФЕНОМЕНА СТАРЕНИЯ METAZOA

Эволюция феномена старения Metazoa шла от изна- чально потенциально бессмертных форм к формам, все более склонным к старению. Потенциальное бессмер- тие — анцестральное свойство, утрачиваемое в ходе эволюции, а старение и смерть от старения — не обяза- тельный, но очень желательный атрибут существования Metazoa с половым размножением, предпосылка эво- люционного прогресса, ибо в фазу становления вида оно облегчает процессы видообразования, ускоряя радиацию филогенетических групп; дает отдаленные эволюционные преимущества — ускорение эволюци- онного процесса и темпа замены одних видов на дру- гие. Принцип эволюции феномена старения — замена внешних факторов смерти нестареющих Metazoa за- программированными в геноме внутренними фактора- ми смерти. Механизмы старения сводятся к ограниче- нию репарационных и регенерационных возможностей взрослого фенотипа и/или путем истребления пула стволовых клеток или его части. Старение — целостный процесс, и он не сводится к одному из известных кле- точных процессов, которые, в свою очередь, не могут быть изначальным триггером этого процесса, запро- граммированного в геноме в неявном виде (как таковой программы старения нет): если на каком-то этапе он- тогенеза генетически запрограммировано выведение механизма репарации из строя, то это и есть програм- мирование феномена старения. Преимущественно, программируется полный или частичный постмитотич- ный дизайн организма, который, в свою очередь, яв- ляется фактором, обеспечивающим «вредоносность» клеточных механизмов, возрастзависимо снижая фи- зиологический потенциал организма, чем увеличива- ет вероятность смерти среди видов Metazoa. В целом, представленный материал указывает на то, что для разработки общей теории старения Metazoa не требу- ется существенного пополнения базы данных биоло- гической науки, однако необходимо новое понимание известных фактов, которое и определит исходную по- знавательную позицию.

Ключевые слова: Metazoa, старение, эволюция, кле- точные механизмы, общая теория старения Metazoa Причина и появление первых механизмов ста- рения Metazoa. Полагают, что первые на Земле Metazoa эволюционно возникли ранее 2,1 млрд лет [21] и, как уточнено, — в период 1,8–1,5 млрд лет тому назад [20]. Первичные Metazoa были одно- слойными шарообразными организмами, медленно плавающими в толще воды, организацию которых рекапитулируют бластулообразные личинки со- временных Metazoa [18]. По А. В. Иванову [8], переход ряда Cnidaria к сидячей жизни дал нача- ло примитивным одиночным полипам, от которых произошли свободно плавающие медузы и сохра- нившие сидячий образ жизни коралловые поли- пы. Прикрепленный образ жизни, затрудняющий расселение продуктов бесполого размножения, привел к развитию колониальности. Первичный способ передвижения с помощью жгутиков сохра- нился лишь у личинок Metazoa, которые рекапи- тулируют сперва организацию колонии протомона- дид, а потом фагоцителлы, но в то же время они приобрели важное расселительное значение [11]. В целом, одни авторы предполагают, что первые Metazoa были сидячими, другие — что свобод- но подвижными, так как для заключения строгих выводов слишком мало палеонтологических дан- ных, за исключением достаточно изученной пред- шествующей кембрийскому взрыву эдикарской фауны (Венд), представленной, преимуществен- но, модульными, сегментированными формами [39]. Поэтому Р. А. Дьюел [32, 33] полагает, что особь Bilateria — результат интеграции колонии Cnidaria в особь высшего порядка — целостный организм, что согласуется с наличием в докембрий- ской фауне большого числа колониальных форм: Charniodiscus, Thaumaptilon и т. д.

Видимо, в период эволюции, предшествующий процессу интеграции колоний в особь высшего по- рядка — унитарный организм, возникла эволю- ционная необходимость появления первичных ме- ханизмов старения. Даже современные модульные формы часто демонстрируют старение модулей. Старшие модули [30] стареют и умирают, но их старение и смерть сопровождает процесс роста и созревание младших. Старение одного модуля не обязательно затрагивает физиологию любого дру- гого. Такое асинхронное старение в пределах кон- кретного генома происходит из-за того, что модули модульных организмов проявляют определенную физиологическую независимость друг от друга [30, 43]. У ряда колониальных асцидий наблюда- ется массовая программированная смерть зооидов, входящих в колонию, то есть смена пула зооидов колонии происходит циклично; цикл достигает высшей точки, когда все зооиды колонии умирают одновременно и заменяются новыми [49, 55].

По А. В. Макрушину [15, 17], первичный ме- ханизм старения возник на «колониально-сидячем» этапе эволюции Metazoa. Модульный организм — донорно-акцепторная система. У сидячих колони- альных видов Metazoa разрушение важных орга- нов — составная часть нормального онтогенеза и сопровождает итеропарное и семельпарное бес- полое размножение [16]. Старый модуль может отмереть, отдавая ресурсы новому. Питательные вещества от одного модуля передаются другим, что детерминирует локальное старение «ненужного» модуля из-за потребности колонии менять форму из-за изменения окружения. Этот процесс сопро- вождает инволюция паренхимных клеток и, в ко- нечном итоге, гибель модуля. У модульных видов особью, обладающей уникальным генотипом, явля- ется возникшая из зиготы колония. Поэтому смерть модулей не ускоряет эволюцию, так как не ведет особь к гибели, а омолаживает ее. Каждый модуль, прежде чем умереть из-за старости, образует не- сколько дочерних модулей. А. В. Макрушин [13], ссылаясь на ряд авторов [25, 41, 52–54, 56], де- лает вывод, что, благодаря замене старых модулей молодыми, особь как первых на Земле Metazoa, так и многих ныне существующих модульных ви- дов была потенциально бессмертна. Эволюционный этап перехода от модульной к унитарной организации Metazoa. Возникновение механизмов старения целостного организма. По А. В. Макрушину [13–17], сидячий образ жизни первых на Земле Metazoa ограничивал их возможности использования ресурсов среды. Поэтому отбор поддерживал возникновение свойств, допу- скающих активное перемещение, что сопровожда- лось ростом целостности особи. Деструктивные процессы, происходящие при старении унитарных видов, — производные старческой инволюции «ненужных» модулей модулярных видов. Они воз- никают, когда в связи с повышением целостности организма способность к бесполому размножению утрачивается, онтогенез становится необратимым, а организмы — унитарными.

Далее А. В. Макрушин умозрительно утверж- дает, что эволюционно унитарный организм — это модуль колонии, утративший способность размно- жаться бесполо, у которого пролиферирующая сое- динительная ткань, замещающая клетки жизненно важных органов, является гомологом бластогенной зоны. При старении соединительная ткань воздей- ствует на паренхимные ткани путем установления донорно-акцепторных связей. Донорами становят- ся паренхимные ткани, а соединительная ткань — акцептором. Но гипотеза о том, что унитарные Vertebrata — это эволюционный потомок неона- тальной личинки асцидий, то есть самостийный мо- дуль этих животных, почила в бозе. Установлено, что Urochordata, в том числе и Ascidiae, — всего лишь сестринская группа Vertebrata [58] и не может быть их предком. Колониальность Urochordata, видимо, вторична.

Более продуктивна идея о том, что унитарные животные — не что иное, как модульные живот- ные, состоящие из строго генетически определяе- мого количества специализированных модулей, а также потерявших апикальную точку роста: сег- ментов, сомитов и т. д. Действительно, большин- ство из ныне существующих унитарных животных метамерны (Annelida, Arthropoda) или прохо- дят стадию метамерности в ходе эмбриогенеза (Vertebrata). Поэтому не исключено, что дизайн Bilateria представляет собой колонию, специализи- рованные модули которой интегрированы в особь высшего порядка — целостный организм. На наш взгляд, метамер, сомит, сегмент — специализиро- ванный модуль. Видимо, специализация и интегра- ция зооидов колонии в особь высшего порядка — целостный организм, напоминающий метамерных кольчецов и вторичноротых, — произошла в до- вендское время, ибо большинство Metazoa Венда были уже сегментированы. Тем не менее, «остаточ- ная модульность» наблюдается у ряда современных форм Polychaeta, например Pygospio elegans нара- щивает сегменты до конца жизни, на фоне того, что у других полихет, например Nereimyra punctata, постоянное число сегментов. То же демонстрируют даже унитарные Mammalia, которые в начальных стадиях эмбриогенеза могут быть модульными ор- ганизмами [10]. Яркий пример: однояйцовые близ- нецы — результат бесполого размножения бласту- лы. Фактически, это два модуля, но в эмбриогенезе они теряют свои модульные свойства.

Мы полагаем, что при эволюционном пере- ходе от модульных к унитарным организмам вы- рождались модульные свойства у подвижных ко- лониальных модульных форм. Под вырождением модульных свойств мы понимаем утрату на опреде- ленной фазе онтогенеза точки апикального роста со стабилизацией морфологического дизайна орга- низма, в том числе и его геометрической формы. Наши взгляды* во многом совпадают с мнением Г. П. Коротковой [12] и Н. Н. Марфенина [19], а также с идеями гипотез первичной колониальности [32, 33] и происхождения Vertebrata и их сегмен- тации [5].

Обсуждая эволюционное возникновение фе- номена старения унитарного организма, следует отметить, что возрастное замещение клеток парен- химы соединительной тканью у Mammalia име- ет место. Но природа этого явления вызывается иным механизмом (смотри ниже), чем описанный в гипотезе А. В. Макрушина [14, 15], и не может быть аргументом в ее пользу. Тем не менее, и у низших унитарных форм Bilateria старение и воз- растные изменения в тканях все же происходят, что логично объяснять донорно-акцепторными взаимодействиями между вырожденными модуля- ми, которые наблюдаются у современных колони- альных модульных видов. Но в ходе эволюции об- ратимость деструктивных процессов колониальных видов была утрачена, а значение их у унитарных видов изменилось: инволюция паренхимных клеток функционирующих модулей стала вызывать смерть от старости целостного организма. Эволюционное возникновение специализиро- ванных программированных возрастзависимых ме- ханизмов самоуничтожения особи (ВМСО) у ряда филогенетических ветвей Bilateria. Видимо, в эволюции унитарных видов побеждали формы, способные быстрее эволюционировать. Единственный путь ускорения эволюции — ограничение продол- жительности жизни (ПЖ) — фактор, опреде- ляющий скорость видообразования во время ре- продуктивной изоляции. Анализ эволюционного дизайна современных форм позволяет заключить, что переход к унитарной организации у ряда групп Metazoa детерминировал возникновение про- граммированного старения: ныне доминируют те филогенетические ветви, в эволюционном дизайне которых имеется ВМСО (например, Nematoda, Insecta, Mammalia), что, видимо, ускоряло темп эволюции. Среди Metazoa встречаются две основ- ные схемы ВМСО. Их возникновение является проявлением общего эволюционного принципа — замены внешних факторов смерти нестареющих Metazoa внутренними факторами смерти: речь идет о том, что у примитивных форм, например у гидры, гибель пула стволовых клеток (СК) по той или иной внешней причине ведет к старению и смерти, тогда как у ряда высших форм гибель пула СК (или его части) возрастзависимо запрограммирована и ведет к гибели организма в целом.

Первая схема. По окончании эмбриогенеза взрослые особи теряют СК, а остальные клетки сомы или подавляющая их часть переходят в пост- митотичное состояние. Постмитотичные клетки имеют ограниченные репаративные возможности и срок службы (впрочем, как и все другие спе- циализированные клетки организма, возникающие из СК путем асимметричного митоза). Срок их службы и ограничивает ПЖ организма. Каким об- разом, в смысле молекулярных механизмов, была эволюционно решена эта проблема, судить трудно, но недавно установлен ряд причин возрастных на- рушений в постмитотичных клетках [31]: во время митоза комплексы ядерных пор (КЯП) демонти- руются и повторно собираются в новоформирую- щихся ядрах. Однако судьба КЯП в постмитотич- ных клетках иная: пул КЯП, в отличие от других ядерных структур, не пополняется в течение жиз- ни клетки. Точнее, речь идет о том, что каркасные нуклеопорины, такие как комплекс Nup107/160, долговечны и сохраняются в ядерной мембране до конца жизни клетки. Установлено отсутствие экс- прессии этого класса белков. Более того, обнару- жено возрастное повреждение КЯП, что вызы- вает увеличение ядерной проходимости и утечки цитоплазматических белков в ядро. Показано, что в старых клетках пул нуклеопоринов окислитель- но поврежден, а ядерная «негерметичность» воз- растает во время старения, что, в свою очередь, вызывает изменения профиля экспрессии генов в стареющих клетках. Другими словами, накопление повреждений в КЯП может быть решающим фак- тором клеточного старения.

Возможно, эволюционное появление такой постмитотичной схемы связано с решением другой важной проблемы: у ряда унитарных форм возник «конфликт» между размерами тела и жизнеспо- собностью их организма. Размеры тела относятся к фундаментальным характеристикам любого объ- екта. Для подвижных форм Metazoa этот параметр важен, так как от размера животного зависят до- ступность пищи и ее необходимое количество для поддержания жизни, скорость передвижения, уро- вень метаболизма и другие показатели [23]. Даже стабилизация геометрической формы и количества вырожденных модулей (сегментов) вовсе не озна- чает прекращения линейного роста размеров тела организма. Наиболее простое эволюционное ре- шение, одновременно предотвращающее потенци- альное бессмертие, рост тела и бесполое размноже- ние, — элиминация СК из тела взрослых особей по окончании эмбриогенеза. Такой эволюционный дизайн среди разных фил Metazoa возникал не- однократно, например Appendicularia, Nematoda, Rotifera и Insecta. Обратная сторона медали — утрата регенерационных способностей и гибель при малейшем физическом повреждении и ускоренное старение.

Вторая схема реализована у Mammalia. Среди фил Vertebrata нестареющие виды встречаются у рыб, хвостатых амфибий, черепах и, возможно, у птиц. В то же время, не известен ни один нестарею- щий вид тероморф, ни в палеонтологической лето- писи, ни среди современных Mammalia*. Старение с крайне сходной патофизиологией наблюдается у всех видов Mammalia [48]. Эти факты позволя- ют предполагать, что дополнительная и основная причина старения Mammalia возникла на заре их эволюции.

Эволюционно схема старения Mammalia воз- никла в результате «модернизации» одного эле- мента онтогенеза нервной системы Vertebrata: место генерации нейробластов во взрослом и эм- бриональном фенотипе и место их конечной ло- кализации разъединены. Во взрослом фенотипе нейробласты мигрируют из вентральной/субвен- тральной зон по клеткам радиальной глии (РГ), но если у всех Vertebrata такая картина сохраняет- ся пожизненно, то у Mammalia РГ вскоре после рождения трансформируется в астроциты, и ми- грационные пути нейробластов исчезают. То есть старение Mammalia — это не что иное, как гене- тическая болезнь со смертельным исходом, при- чиной которой является приобретение в процессе эволюции тероморфной линии Vertebrata одного признака — трансформации клеток РГ в звездча- тые астроциты в постнатальный период развития, то есть исчезновение эмбриональных радиальных путей миграции нейронов из пролиферативных зон к местам их конечной локализации в мозгу взрос- лых особей, что является причиной постмитотично- сти мозга Mammalia. Исчезновение РГ индуциру- ет каскад системных процессов, которые являются ничем иным, как возрастзависимыми механизмами самоуничтожения: исчезновение клеток РГ за- прещает замену исчерпавших жизненный ресурс нейронов — жестко специализированных клеток с ограниченными репаративными возможностями и сроком службы, которые, не исключено, дряхлеют по ранее описанному сценарию [31]. По истечении определенного периода, в результате необратимых патологических изменений в нейронах (и особо — в гормонсинтезирующих) начинает неуклонно и неблагоприятно изменяться уровень гомеостаза, что наносит ущерб системам жизнеобеспечения ор- ганизма Mammalia, посредством чего прерывается течение его жизни, а максимальная ПЖ опреде- ляется скоростью метаболизма в организме. Эти факты — основа астроцитной гипотезы старения Mammalia [1, 27], которая, в свою очередь, объ- ясняет процессы, хорошо описанные в элевацион- ной теории старения В. М. Дильмана [4, 35, 36], как результат исчезновения клеток РГ у взрослых Mammalia. В. М. Дильман полагал, что если ста- бильность внутренней среды организма — обя- зательное условие его существования, то запро- граммированное нарушение гомеостаза — условие его развития. То есть существует зависимый от возраста механизм постнатального ювенального развития организма, основанный на изменении чувствительности гипоталамуса к регулирующим сигналам. Однако в репродуктивный период он вступает в патологическую фазу и его дальнейшее функционирование приводит к неблагоприятным изменениям гомеостаза. Снижается чувствитель- ность гипоталамуса к тормозному влиянию факто- ров, сигнализирующих по принципу отрицательной обратной связи о состоянии трех основных гомео- статических систем — энергетической, репродук- тивной и адаптационной; с возрастом происходят неблагоприятные изменения и развитие характер- ных возрастных заболеваний, а в целом все сво- дится к возрастному снижению способности ги- поталамуса улавливать сигналы с периферии, что обусловлено снижением количества гормональных рецепторов на поверхности нейронов гипоталамуса (согласно же другим данным, изменяется с возрас- том [22]). Как известно, В. В. Фролькис прило- жил титанические усилия для опровержения идей В. М. Дильмана, но даже если ряд выводов элева- ционной теории старения и оказались ложными, то этот факт не ставит под сомнение предложенную В. М. Дильманом [3, 34] онтогенетическую мо- дель старения: а) выполнение программы развития организма требует запрограммированного наруше- ния гомеостаза; б) у Mammalia изменение порога чувствительности гипоталамуса к регулирующим сигналам вызывает необходимое нарушение гомео- стаза, что в ювенальном развитии играет ключевую роль; в) сохранение этого механизма после завер- шения развития вызывает трансформацию про- граммы развития в механизм старения и сцеплен- ных со старением главных болезней.

Если онтогенетическую модель старения более или менее правильно отражает процесс старения у Mammalia, то она будет существовать и совер- шенствоваться. Инкорпорация в онтогенетическую модель старения астроцитарной гипотезы старения [1, 27] у Mammalia не будет последним этапом ее совершенствования. Возможно, таким этапом ста- нут результаты цитированных выше исследований, начатых группой Мартина Хецера [31] и уже об- наружившие ряд фундаментальных механизмов клеточного старения клеток постмитотичных тка- ней, в том числе и нейронов. Более того, эти ран- ние схемы уже требуют уточнения: К. Финч [40] обнаружил, что с возрастом клетки глии, разраста- ясь, «душат» нейроны, усиливая процесс старения. У Mammalia этот процесс индуцируется факто- ром Зуева [6, 7]. Инъецирование фактора Зуева молодым животным вызывает разрастание глии и ускоренное старение. Видимо, на каком-то воз- растном уровне гомеостаза (возрастзависимого со- отношения гормонов) включается продуцирование фактора Зуева и наступает период сенильности — конечный этап жизни. Механизмы, эволюционно модулирующие ви- доспецифическую максимальную ПЖ Mammalia. Их вклад в процесс старения. Безусловно, объять необъятное невозможно: в постмитотичных дизайнах возможно модулировать ряд параметров, что может изменять видоспецифичную ПЖ, чему по- священа наша следующая статья. Эта часть нашей работы описывает сосуществование в организме Mammalia феноменов старения и онкогенеза.



лях колониальных форм под влиянием неблагопри- ятных факторов окружающей внешней среды, то есть эта генетическая программа включается в тот момент, когда эти модули перестают удерживать оптимальный уровень гомеостаза. Например, у ас- цидий перед сезонным ухудшением условий обита- ния образуются покоящиеся модули (покоящиеся почки, они же бластогенические диапаузирующие ранние зародыши — аналог раковой опухоли Verte- brata), служащие для переживания неблагоприят- ного для жизни сезона. Но в теплые зимы у ряда асцидий эти зародыши, еще не окончившие своего формирования, подвергаются инволюции [29, 37]. Инволюция готовившегося к диапаузе бластоге- нического зародыша — эволюционный предше- ственник регрессии опухоли. Общеизвестно, что незначительная доля онкозаболеваний заканчива- ется самопроизвольным выздоровлением, то есть регрессией опухоли. Следовательно, существуют механизмы и вещества, заставляющие организм аннулировать команду деления клеток в зонах бла- стогенеза низших Metazoa или избавляться от ра- ковых опухолей Vertebrata. Видимо, стабильный, видоспецифически оптимальный уровень гомеоста- за неблагоприятен для включения атавистических механизмов соматического эмбриогенеза. Поэтому среди Metazoa с неограниченным ростом можно найти много видов с пренебрежимым старением и с таким же пренебрежимым уровнем канцерогенеза, ибо у них в течение всей жизни происходит физио- логическая регенерация составляющих их организм клеток всех типов, в том числе и гормонсинтези- рующих.

А что собой представляет организм Mammalia с постмитотичным мозгом? По мере исчерпа- ния жизненного ресурса нейроэндокринных кле- ток уровень гомеостаза постоянно изменяется (Дильмановский процесс), и видимо, в какой-то точке жизненного пути наступает «час Х», когда изменения в гомеостазе начинают вызывать вклю- чение атавистических механизмов соматического эмбриогенеза в СК. Видимо, в момент возникновения постмито- тичного мозга первые Mammalia или их предше- ственники были мелкоразмерными короткоживу- щими формами. Но, начиная с раннего Юрского периода — Эоцена, в атмосфере удвоилась удель- ная доля кислорода с 10 до 23 %. Как полагает П. Г. Фалковски [38], насыщение атмосферы кис- лородом дало Mammalia эволюционный толчок. С ростом концентрации O2 появлялись крупные Eutheria. Судя по последним данным [47, 51], рассвет Mammalia начался в начале Юрского периода, или даже с Триасового периода, и сопровождался переходом значительной части форм в средний и большой размерный класс. У теплокровных животных большая масса тела позволяет снизить метаболическую нагрузку на ор- ганизм, что само собой должно увеличивать ПЖ. Видимо, сугубо метаболических «мер» по увели- чению ПЖ оказалось недостаточно. Увеличение удельной доли O2, очевидно, еще более сократи- ло маленькую ПЖ Mammalia. Увеличение ПЖ в эпоху «гигантомании» для Mammalia было насущной необходимостью — ведь за год или за два не вырастешь в размеры со слона и не выносишь гигантского детеныша. Но эволюция состоялась, и исключить из эволюционного дизайна Mammalia запрет на репарацию нервной ткани и, тем самым, отменить большинство феноменов, связанных с их старением, стало невозможно. Единственный путь увеличения ПЖ при таких обстоятельствах — воз- растное истребление СК и их клонов во взрослом фенотипе.

Эволюционное решение оказалось неожи- данным — усиление иммунной системы, вызы- вающее истребление значительной части СК в период постнатального онтогенеза. Следует при- знать, что именно эта иммунологическая новация действительно отладила систему жизнеобеспече- ния Mammalia в такой степени, что ряд видов, в частности человек и гренландский кит, не уступают по ПЖ некоторым из не проявляющих признаков старения видам иных таксонов. Хотя о пренебре- жимом старении в данном случае не может быть даже и речи.

Представленная картина подтверждается ре- зультатами ряда работ: 1) СК есть во всех тканях взрослых Mammalia, но их очень мало и они плохо выполняют свои функции, — видимо, из-за того, что стареют [59]; 2) клеточное старение, возмож- но, предотвращает начало процессов канцерогене- за [57].

Отрицая «старение» СК, мы иначе интерпрети- руем этот факт возрастной «порчи» СК — напри- мер, у Mammalia существует возрастная супрессия стволовой функции. Согласно Дж. Кампизи [24], такая возрастзависимая «порча» СК осуществля- ется путем возрастного увеличения синтеза бел- ка p16INK4a. Этот вывод косвенно подтверждают эксперименты Э. Хебер-Катц на MRL мышах, в ходе которых ампутировали или наносили травму разным органам, таким как сердце, пальцы, хвост и уши, и наблюдали за их регенерацией. MRL мыши имеют поврежденную иммунную систему (отсут- ствие Т-клеток) и неограниченные регенерацион- ные способности, хотя и живут меньше дикого типа [50]. Э. Хебер-Катц полагает, что регенерация присуща только животным без Т-клеток, число ко- торых в организме с возрастом увеличивается, то есть Mammalia имеют необходимые для регенера- ции тканей гены, как и Amphibia, но Т-клетки мы- шей других линий и дикого типа (среди остальных Mammalia) не позволяют этим генам работать. Показано, что если увеличить число Т-лимфоцитов в крови молодых MRL мышей, то они теряют спо- собность к полноценной регенерации. И наоборот: блокируя Т-клетки в крови взрослых мышей иных линий, можно заставить их восстанавливать свои ткани [45]. Единственный орган у MRL мышей, который не способен регенерировать, — мозг [42], ибо запрет на репарацию нервной ткани осущест- вляется независимым от иммунной системы меха- низмом — элиминацией клеток РГ в начале пост- натального периода [1, 27].

По Э. Хебер-Катц [44], Vertebrata изначально имели иммунную систему и регенерацию. Но в ходе эволюции обе системы стали несовместимы друг с другом: у Amphibia система регенерации работо- способна, а у Mammalia она ингибирована, ибо ПЖ у Mammalia во многом определяется балан- сом между способностью к самообновлению тканей СК и риском развития канцерогенеза с увеличени- ем регенеративных свойств [24]. Таким образом, иммунная система, защищая организм от инфекций и одновременно подавляя регенеративную функ- цию, снижает вероятность канцерогенеза, то есть вносит свой вклад одновременно как в старение организма, так и в предотвращение канцерогенеза. Видимо, с возрастом неблагоприятные изменения гомеостаза могут усугубить эффект иммунного по- давления стволовой функции, но это очень важ- ный феномен, ибо MRL мыши живут меньше, чем дикий тип, впрочем, как и нокаут гена p16INK4a, предотвращая разрушение ряда типов СК мышей, увеличивает частоту случаев рака [24]. Могут возразить, что наши идеи не заслужива- ют обсуждения, так как в тысячах работ описаны мутации онкогенов, ассоциированные с трансфор- мацией клеток и онкогенезом; поиск конкретных мутаций — это практикуемый метод диагностики при дисплазиях и т. д. И будто бы авторы всю эту практику «отвергают» одним росчерком пера. Но, по А. В. Макрушину, онкогенез — это переход унитарного организма в модульное состояние, а опухоль — атавистический растущий готовящийся к диапаузе модуль [13–17]. Следовательно, геном раковых клеток не должен быть поврежден мута- циями и отличаться от генома клеток остального организма, а онкогенез — всего лишь реализация генетической программы. Такое соображение не- давно подтверждено, неоспоримо верифицируя гипотезу А. В. Макрушина, — доказано, что ра- ковые клетки при определенных условиях могут превратиться в нормальные. Ядра из клеток мела- номы перемещались в яйцеклетки мыши, которые начинали развиваться. Из эмбрионов извлекали СК и помещали в бластоцисты мыши. Некоторые из этих эмбрионов развились в здоровых мышей. Важно, что СК от клонированной меланомы были включены в большинство, если не во все ткани взрослых мышей [46]. Если раковые клетки мо- гут развиться в нормальные здоровые клетки, то этот факт доказывает гипотезу А. В. Макрушина: онкогенез — результат не накопления мута- ций, а включения генетической программы. Эти мысли совпадают с мнением А. И. Голубева и В. М. Дильмана [2] о том, что размножение опу- холевых клеток является их подготовкой к будущей дифференциации. Рак, видимо, начинается, когда ряд генов видоизменяется эпигенетически, причем последовательность ДНК сохраняется. Не исклю- чено, что мутации онкогенов могут запускать ата- вистическую программу соматического эмбриоге- неза, то есть генетическую программу онкогенеза. Но, видимо, к исполнению «раковой увертюры» они все же не имеют никакого отношения. Более того, следовало бы учитывать результаты опытов Ю. А. Белоголового [26] с лягушками. Икринки и головастиков на разных стадиях развития поме- щали в полость тела взрослого организма. Часть из них выживала, прикрепляясь внутри тела к одному из органов. Их ткани срастались. Кровь лягушки проходила в тело головастика, снабжая его клетки питанием и кислородом. Начиналась дедифферен- циация головастика: наружные покровы исчезали, органы видоизменялись, исчезали почки конеч- ностей, хрящевой скелет распадался: тело теряло форму, превращаясь в неправильный комок и т. д.; ткани приобретали эмбриональный характер, а их клетки — автономную подвижность; развитие шло в сторону упрощения организации. То есть в сре- де взрослого высокоорганизованного организма эмбриогенез патологический и не может быть за- вершен. Помещенные в лягушку икринки распада- лись на отдельные клетки, которые, передвигаясь в ее организме, разъедали его ткани, как и раковые клетки. Поведение паразитарных икринок и головастиков напоминает поведение раковых клеток. Подобно и атавистический соматический эмбрио- генез (рак) в пределах высокоорганизованного ор- ганизма завершается его гибелью, что в свете из- ложенных фактов удивления не вызывает.

Заключение

Представленный материал сводится к есте- ственному выводу: вектор эволюции феномена старения шел от изначальных потенциально бес- смертных форм ко все более и более склонным к старению. То есть потенциальное бессмертие — анцестральное свойство, но оно утрачено в ходе эволюции, а старение и смерть от старения — не обязательный, но очень желательный атрибут су- ществования Metazoa с половым размножением, так как в фазу становления вида оно облегчает процессы видообразования, что ускоряет радиа- цию филогенетических групп; дает отдаленные эволюционные преимущества — ускорение эво- люционного процесса и темпа замены одних видов на другие, что создает предпосылки для эволюци- онного прогресса. Принцип эволюции феномена старения — замена внешних факторов смерти не- стареющих Metazoa запрограммированными в ге- номе внутренними факторами смерти. Механизмы старения сводятся к ограничению репарационных и регенерационных возможностей взрослого феноти- па и/или путем истребления пула СК или его ча- сти. Старение — целостный процесс и не сводится к одному из известных клеточных процессов, кото- рые, в свою очередь, не могут быть изначальным триггером этого процесса. Данные биологии старе- ния отодвигают клеточные процессы, которые по- ложены в основу разнообразных гипотез старения из изначальных причин старения во вторичные, третичные или вообще малозначительные причины (факторы) старения. Процесс старения запрограм- мирован в геноме в неявном виде (как таковой ге- нетической программы старения нет): видимо, пер- вые Metazoa имели мощные системы репарации, которые обеспечивали потенциальное бессмертие. Если на каком-то этапе онтогенеза генетически за- программировано выведение механизма репарации из строя, то это и есть программирование феноме- на старения. Преимущественно, программируется постмитотичность клеток организма, которая явля- ется фактором, обеспечивающим «вредоносность» клеточных механизмов, возрастзависимо снижая физиологический потенциал организма, чем увели- чивает вероятность смерти с возрастом, и не только высших Metazoa. Старение — это реализация генетической программы, которая, зачастую, пред- ставлена в геноме в неявном виде, определяющая тот или иной возрастзависимый механизм само- уничтожения.

Прогресс биологии старения требует пересмо- тра ряда господствующих псевдонаучных догма- тов; консерватизм в этом отношении совершенно неуместен.