МенопАУзА — КлюЧеВоЙ АспеКт стАрениЯ: роль эпифизА

С целью оценки знака и меры изменений объема эпи- физа в климактерический период проведено одномо- ментное МРТ исследование области головы в группах мужчин (n=72) и женщин (n=74) 38–61 года, разделен- ных на подгруппы с шагом в 2 года. Для оценки возмож- ной зависимости объема эпифиза от фазы репродук- тивного цикла аналогичное исследование проведено в группах женщин первого (n=34) и второго (n=41) зре- лого возраста с регулярным циклом, разделенных на подгруппы в зависимости от фазы цикла, установлен- ной ретроспективно по графикам базальной температу- ры. У женщин выявлено достоверное снижение объема эпифиза в овуляторную фазу, а также на протяжении перименопаузального периода. В контексте литератур- ных данных о цикличности и возрастной динамике про- дукции мелатонина эпифизом, предполагается участие эпифиза в «выключении» репродуктивной функции у женщин.

В рамках онтогенетической модели старения [14–16] — трансформации генетической програм­ мы развития организма в физиологический механизм старения, развиваемой в последние годы в России и за рубежом [3, 5, 37, 41, 49, 51], ключевым вектором отклонения гомеостаза, задающим направление и стра- тегию постнатального развития, как и скорость физио- логического старения, является элевационный процесс в гипоталамических центрах репродуктивного, метабо- лического (энергетического) и адаптационного гомеос- татов (гомеостатических систем). Причем «ведущим», в силу фактора «давления» полового отбора, является репродуктивный гомеостат. Элевационный процесс пос- ледовательно развертывается у обоих полов еще до пре- пубертатного периода (андренархе) в тоническом реп- родуктивном центре гипоталамуса, а у девочек, начиная с периода пубертата, — также в циклическом гипота- ламическом центре репродуктивного гомеостата [8, 17, 23]. Сущность элевационной модели В.М. Дильмана, наиболее детально разработанной именно для репро- дуктивного гомеостата женского организма, состоит в возрастном увеличении порога чувствительности гипо- таламических центров к тормозному гомеостатическому влиянию эстрогенов в соответствии с лимитирующим механизмом отрицательной обратной связи.

Принципиально важным тезисом онтогенетичес- кой модели старения, метафорически выраженной об- разом «больших биологических часов» [15], является утверждение о том, что биологические часы организма заложены в системе регуляции, и отсчитывают они не астрономическое время, и даже не сам ритм, а утра­ ту ритма. Примечательно, что разработку аспекта закономерностей постнатальной утраты ритма гипота- ламическими регуляторными центрами автор делегиро- вал следующим поколениям исследователей. Притом, что ассоциированная с возрастом (age-dependent) и со старением (aging-dependent) утрата ритма репродук- тивной функции в женском организме на уровне орга- нов-мишеней вполне очевидна. В частности, процесс утраты ритма проявляется у женщин в пременопаузаль- ном периоде различными нарушениями регулярности (дрейф акрофазы), выраженности (амплитуда) и дли- тельности (период) овариально-менструального цикла [1, 11, 13, 14, 23, 50]. У стареющих крыс утрата ритма выражается ростом частоты встречаемости иррегуляр- ных и пролонгированных эстральных циклов, а также персистирующим эструсом [3, 4, 9]. Напротив, у жен- щин на отрезке 15–35 лет средняя продолжительность менструального цикла прогрессивно уменьшается, что происходит исключительно за счет укорочения фолли- кулиновой фазы цикла; длительность лютеиновой фазы в норме остается неизменной. К 45-летнему возрасту фолликулиновая фаза еще более укорачивается, а ову- ляция характеризуется пиком фолликулостимулирую- щего гормона (ФСГ), но не «традиционным» пиком лютеинизирующего гормона (ЛГ) [27]. Результатом, в обоих случаях, является утрата ритма — либо менопау- за у женщин, либо перманентный анэструс и снижение фертильности у самок животных.

Конструктивным следствием онтогенетической мо- дели старения является возможность коррекции (огра- ничения или супрессии) элевационного процесса на уровне гипоталамуса. Причем снижение порога чувс- твительности гипоталамических центров, т.е. повыше- ние сенситивности слагающих их нейронов к тормоз- ному влиянию гормонов желез-мишеней, достигается с привлечением минимум двух рычагов. Первый — фармакологическое воздействие на регуляторную нейротрансмиттерную систему моноамин- и пепти- дергических (в основном, опиатных) эфферентных и афферентных проекций к нейронам гомеостатических центров, в частности, в медио-базальном гипоталамусе (тонический репродуктивный центр) и в передней ги- поталамической/преоптической области (циклический центр). Второй рычаг — стимуляция функциональной активности эпифиза — фототрансдуктора и гумораль- ного эффектора циркадианной системы, что реализуется путем введения пинеальных экстрактов, мексамина, эпиталамина, мелатонина, эпиталона, воздействия до- зированной фотодепривации и т.д. Обе возможности продемонстрированы, в основном, в экспериментах на животных [3, 30, 45, 46, 51, 54]. С реализацией ши- рокого клинического использования мелатонина в ком- плексной терапии климактерического синдрома связы- ваются большие надежды [31], поскольку включение препаратов мелатонина в схемы заместительной гормо- нотерапии (ЗГТ), в частности, обещает снять проблему рисков развития рака эндометрия — весьма актуальную в практике применения традиционных схем ЗГТ.

В отличие от мужчин, самцов и самок других видов животных, репродуктивный период женщины втиснут в прокрустово ложе двух «М» — менархе и менопаузы. Менопауза (кроме людей менопауза описана лишь у некоторых видов китов) считается одной из функцио- нальных адаптаций, способствующих заботе о потомс- тве. В отличие от самок других приматов, которые ос- таются фертильными в течение всей жизни, женщины утрачивают фертильность с прекращением овуляций в 40–50–60 лет. С позиций полового отбора, менопауза объясняется продолжительным периодом зависимости у человеческих детей от матери [36]. В соответствии с данными ВОЗ (1996), возраст естественной ме- нопаузы составляет около 50 лет, хотя 1–3% случаев приходится на 40–45 лет (ранняя менопауза) и около 1% женщин достигают ее к 60 годам [50]. Имеются эпидемиологические данные о том, что рождение де- тей после 40 лет и связанная с этим поздняя менопа- уза может быть фактором, способствующим долголе- тию [44]. В 1980 г. ВОЗ предложена классификация климактерического периода, в котором выделены две основные фазы — пременопауза и постменопауза, раз- деленные менопаузой. Пременопауза — это период от начала снижения функции яичников до наступле- ния менопаузы, ее продолжительность варьирует от 2 до 10 лет. Менопауза — это последняя самостоятель- ная менструация в жизни женщины, возраст которой устанавливается ретроспективно — через 12 месяцев отсутствия менструации. Постменопауза длится от менопаузы до почти полного прекращения функции яичников. Различают раннюю (3–5 лет) и позднюю постменопаузу [28]. Перименопаузальный (климакте- рический) период, в среднем, охватывает отрезок онто- генеза между 45 и 55–60 годами [25, 28].

В настоящее время очевидна ключевая роль эпи- физа в качестве гуморального эффектора и модулятора в циркадианном механизме [2, 21, 34, 35, 48]. Через посредство мембранных и ядерных рецепторов мелато- нина в супрахиазматическом ядре гипоталамуса, а так- же в других отделах ЦНС, гипофизе и периферических органах и тканях эпифиз влияет на активность многих, в том числе «часовых» генов, чем обеспечивается пи- неальный фотопериодический контроль всего спектра биоритмов [6, 7, 33, 40]. Роль эпифиза в качестве уни- кального посредника световой информации у человека иллюстрирует примечательный факт: у слепых женщин практически не бывает овуляций, для них характерны исключительно ановуляторные циклы [12].

Триггерная роль эпифиза в становлении эст- рального цикла убедительно аргументирована [53]. Классическими являются представления о прямом и/ или опосредованном ингибировании эпифизом биосин- теза и инкреции гонадоторпин-рилизинг гормона, гона- дотропинов и половых стероидов [2, 11, 22, 32, 34, 46, 48, 51]. Имеются сведения об участии эпифиза в ме- ханизмах пубертатного «включения» репродуктивной функции у человека [12, 18, 22, 27, 52]. Есть данные об усилении функциональной активности этого органа во время беременности и лактации [11, 34, 46, 48], об уг- нетении пинеальными факторами процесса овуляции [2, 11, 32, 34, 46, 48]. Считается, что ановуляторный эф- фект эпифиза связан не столько с мелатонином, сколько с пинеальными пептидами [22, 32, 46]. В ряде исследо- ваний пинеальный пептид, нивелирующий преовулятор- ный пик ЛГ, идентифицируется как аргининвазотоцин [43], 6-l-эритробиоптерин [38] или ановулин [32]. Признается, что если в настоящее время нет сомнений в ведущей роли гипоталамуса в механизме «включения» репродуктивной функции, то в отношении ее «выклю- чения» единого мнения не существует [3]. Очевидно, что точка в отношении триггера и механизма уникаль- ного для человека феномена климакса может быть пос- тавлена только в результате всесторонних исследований женского организма.

Такие исследования немногочисленны и противо- речивы. По данным И.Ф. Лабунец и Ю.А. Гриневич [39], у здоровых женщин до 40 лет содержание мела- тонина в крови и его метаболита в моче минимально в период овуляции, достоверно увеличивается в люте- иновую фазу менструального цикла. После 40 лет у женщин регистрируется сглаживание околомесячного ритма продукции мелатонина. Иммуноферментный анализ уровня мелатонина-сульфата в суточной моче в перименопаузальном периоде (45–60 лет) показал, что снижение его значений наблюдается постепенно по мере увеличения возраста женщины, в среднем, в 1,2 раза [25]. Этими авторами также установлено, что у женщин в пременопаузе усиление «климактерических жалоб» сопровождается резким ростом уровня мелатонина, а у женщин в постменопаузе — значительным снижением уровня мелатонина. Осложнение климактерического пе- риода гиперплазией эндометрия при условии отягощен- ной онкологической наследственности сопровождается двукратным снижением экскреции мелатонина [29]. В недавнем исследовании [55] оспаривается сложившееся представление об уменьшении с возрастом у здоровых женщин и мужчин, не принимающих лекарств, продук- ции мелатонина эпифизом, происходящим у пожилых, за счет сглаживания ночного максимума этого гормона. В целом, имеются серьезные предпосылки вовле- ченности эпифиза в механизм «выключения» репро- дуктивной функции женского организма, как и участия этого органа в перименопаузальной перестройке. В силу известной видовой специфичности репродуктивного цикла, ферментного катализа и уровня инкреции всего спектра пинеальных гормонов, поливалентности их фи- зиологических эффектов, как и уникальности феномена климакса, очевидный интерес представляют прижиз- ненные исследования интегральных показателей функ- циональной активности эпифиза в перименопаузальный отрезок онтогенеза. Таким интегральным критерием функциональной активности эпифиза, в частности, яв- ляется объем этого органа [42, 47, 52]. Адекватным методом прижизненной оценки объема эпифиза может служить магнитно-резонансная томография (МРТ) [10, 18, 19]. Информативность МРТ- исследования эпифиза иллюстрируется, в частности, возможностью детализации патогенетических схем синдромов, сопря- женных с климаксом. В частности, в МРТ- исследова- нии А.В. Воронцова с соавт. [10] продемонстрировано достоверное увеличение объема эпифиза у пациентов с идиопатической гиперпролактинемией по сравнению со здоровыми лицами, что, по мнению авторов, может быть отражением усиления функции эпифиза в услови- ях повышенной продукции пролактина гипофизом. Цель настоящего исследования — тестирование знака и меры изменений объема эпифиза у здоровых женщин в перименопаузальный отрезок онтогенеза и в овуляторную фазу репродуктивного цикла, то есть в периоды документированного функциональными мето- дами спада продукции мелатонина эпифизом.

на основе анализа 6687 случаев диагностических магнитно-резонансных томографических (МрТ) ис- следований области головы пациентов лучевых отде- лений ГУ республики Коми (рК) «Кардиологический диспансер» и ГУ рК «республиканская больница», проведенных в 2004–2006 гг., сформирована база данных, включающая результаты 447 диагностических исследований здоровых людей в возрасте от 6 мес до 78 лет без церебральной, онкологической и эндок- ринной патологии. для исключения влияния сезонных ритмов в базу данных отобраны случаи, приходящи- еся на май–июнь. Материал базы сгруппирован по времени (между 8.00 и 15.00 ч) исследования, полу и возрасту пациентов. Выделено 10 групп, стратифици- рованных по возрасту в соответствии с принятой ВоЗ периодизацией постнатального онтогенеза. Затем из базы данных выделены группы мужчин (n=72) и жен- щин (n=74) от 38 лет в возрасте до 61 года (периме- нопаузальный отрезок онтогенеза), которая разделе- на на подгруппы с шагом в 2 года. ретроспективно в группе женщин собирался анамнез в отношении сро- ков появления, выраженности и окончания климакте- рических симптомов. Точный возраст менопаузы уда- лось установить в 12 случаях. для оценки возможной зависимости размеров эпифиза от фазы овариально- менструального цикла из базы данных выделены груп- пы женщин первого (n=34) и второго (n=41) зрелого возраста с регулярным циклом. При ретроспективном разделении данной группы на подгруппы с учетом фазы репродуктивной жизни на момент МрТ-иссле- дования использовались индивидуальные графики базальной температуры [23]. Всем пациентам про- водилось исследование на Мр-томографе «Gyroscan nt» 0,5 тесла в положении лежа на спине. алгоритм исследования включал последовательности Т1/tse, Т2/tse в сагиттальной, аксиальной и коронарной про- екциях. В каждом случае измерялись максимальные линейные размеры эпифиза и гипофиза во всех трех проекциях; по формуле шара вычислялся объем ор- гана. Полученные числовые данные обрабатывались методами вариационной статистики с использовани- ем корреляционного анализа [24]. для определения средних величин (Х) и их стандартных ошибок (sx) ис- пользовались таблицы Стрелкова [26]. обсуждение результатов

Как видно, в зрелом возрасте объем эпифиза ста- тистически значимо уменьшается в овуляторную фазу цикла, но если в первом зрелом возрасте это уменьше- ние двукратно, то во втором оно сглаживается на 15%. В период овуляции уменьшается также объем гипофиза, хотя и с меньшей амплитудой. Эти результаты согла- суются с данными об уменьшении синтеза, инкреции и экскреции мелатонина в овуляторную фазу цикла [11, 39], сглаживании этого спада в пременопаузальный пе- риод [25, 29, 39]. В контексте литературных данных, выявленное настоящим исследованием достоверное снижение объема эпифиза в овуляторную фазу реп- родуктивного цикла свидетельствует об адекватности прижизненного морфометрического мониторинга эпи- физа в аспекте функциональных трактовок размерных флуктуаций этого органа. Аналогичное пропорциональ- ное (r=+0,994; Р<0,01) снижение объема гипофиза может быть связано с классическим преовуляторным пиком — форсированным выбросом ЛГ и ФСГ в кро- воток, а также не менее значительным овуляторным выбросом пролактина, соматотропного и адренокорти- котропного гормонов, как и эстроген-чувствительного нейрофизина [12, 27].

объем эпифиза у женщин 42–43 лет почти двукратно уменьшается по сравнению с 40–41-летними (Р<0,05), затем незна- чительно повышается в группе 48–49-летних, вновь снижается между 50 и 53 годами (менопауза) и досто- верно (Р<0,05) возрастает в группах старше 56 лет. Мужской сегмент популяции характеризуют резкие спады тестируемого показателя в возрасте 42–43 и 56–57 лет, а также более высокий медианный уровень (70,7 против 68,9 мм3) колебаний объема эпифиза на этом критическом отрезке онтогенеза. В контексте он- тогенетической модели старения примечательно, что именно на возрастной период 52–57 лет (гендерные «ножницы» показателя объ- ема эпифиза — см. рис. 1) приходятся ранее нами установленные [20] факты экспоненциального роста и гендерных «ножниц» онкологической заболевае- мости в Республике Коми, отслеженной на глубину 20 лет (рис. 2). Ретроспективный опрос женщин каждой из подгрупп позволил связать выявленные колебания размеров эпи- физа с индивидуальной динамикой кли- мактерического процесса. В ходе сбора анамнеза установлено, что первые веге- то-сосудистые (приливы и др.) и другие симптомы климакса у большинства жен- щин появились после 42 лет, а подгруппу 58–59-летних эти симптомы уже не бес- покоили 1–2 года. В среднем, по 12 рес- пондентам, возраст менопаузы составил 50,75 года, что соответствует данным ВОЗ. Следовательно, начало преме- нопаузального периода характеризует- ся резким снижением объема эпифиза. Этот низкий уровень сохраняется вплоть до менопаузы, когда объем эпифиза еще более снижается. Ранняя постменопауза сопровождается постепенным, а позд- няя — резким ростом объема эпифиза. Описанная динамика объема эпифиза в перименопаузальный отрезок онтоге- неза, в совокупности с данными о сни- жении биосинтеза мелатонина эпифизом в этот период [25, 29, 39], позволяют предполагать вовлеченность эпифиза в механизм «выключения» репродуктив- ной функции у женщин, как и в пост- менопаузальную перестройку репродук- тивного гомеостата.

Выводы

1. Объем эпифиза у здоровых жен- щин первого зрелого возраста двукратно снижается в овуляторную фазу цикла. Этот спад сглаживается в пременопаузальном периоде, что, в со- вокупности с литературными данными об овуляторном снижении биосинтеза пинеального мелатонина, а также факта продукции эпифизом «ановуляторного» пептида, уже является основанием для внесения этого органа в схему климактерического «выключения» репродуктив- ной функции женского организма.

2. Климактерический период характеризуется ста- бильно низкими показателями объема эпифиза, что в контексте литературных данных свидетельствует о пролонгированном снижении его функциональной ак- тивности. В результате околомесячная составляющая пинеального ритма «выпадает» более чем на десятиле- тие. В этот период нивелируется пинеальный контроль циклического репродуктивного центра гипоталамуса, что, возможно, и служит триггером прекращения его деятельности.